RAS: 세포 증식 신호의 분자 스위치
RAS 단백질은 소형 GTPase로, 세포막 안쪽에서 신호 "스위치" 역할을 합니다. GDP와 결합하면 꺼진(OFF) 상태이고, EGFR 등 상위 수용체 티로신 키나제의 신호를 받으면 GTP로 교환되어 켜진(ON) 상태가 되며, 하위의 RAF–MEK–ERK(MAPK) 경로와 PI3K–AKT–mTOR 경로를 활성화하여 세포 증식과 생존을 촉진합니다. 정상적으로는 RAS가 GTP를 빠르게 가수분해하여 OFF 상태로 돌아가지만, 종양유발 돌연변이(가장 흔한 것은 코돈 12, 13, 61)는 이 가수분해 능력을 약화시켜 RAS를 ON 상태에 장기간 "고정"시킵니다.
RAS가 약물 개발 불가능 표적으로 여겨졌던 이유
- RAS 단백질 표면이 매끄럽고 소분자가 결합할 깊은 포켓이 없음;
- RAS와 GTP의 친화도가 매우 높고(피코몰 수준) 세포 내 GTP 농도도 높아 경쟁적 억제제로 대체하기가 거의 불가능함;
- 2013년 이후 개발된 KRAS G12C 억제제(소토라십, 아다그라십)는 돌연변이 시스테인과의 공유 결합 반응을 이용해 RAS를 OFF 상태에 고정하지만, 이 전략은 G12C 돌연변이에만 적용됨.
다락손라십의 삼중 복합체 기전
다락손라십은 "분자 접착제(molecular glue)"라 불리는 전략을 채택하며, 그 작용은 세 단계로 진행됩니다.
- 사이클로필린 A 결합: 약물이 세포 내로 들어가면 먼저 세포 내에 풍부한 샤페론 단백질 사이클로필린 A(Cyclophilin A, CypA)와 결합하여 이중 복합체를 형성합니다.
- 삼중 복합체 형성: 약물–CypA 복합체는 이어서 GTP 결합 상태 RAS(ON)의 Switch II 영역을 인식·결합하여 CypA–다락손라십–RAS(ON) 삼중 복합체를 형성합니다.
- 효과기 단백질 결합 차단: 새로 형성된 복합 결합면이 RAS와 RAF, PI3K 등 하위 효과기 단백질의 결합 부위를 입체적으로 가려 신호 전달을 차단합니다. 전체 과정은 비공유·가역적 결합입니다.
결합 부위가 특정 돌연변이 잔기에 의존하지 않기 때문에, 다락손라십은 KRAS G12D, G12V, G12R, G12C, G13X, Q61X 및 NRAS, HRAS, 야생형 RAS의 ON 상태를 모두 억제하며, 이 때문에 "다중 선택적(multi-selective)" 억제제라고 불립니다. 정상 조직도 야생형 RAS를 발현하지만 신호 감소에 대해 일정한 보상 능력이 있어, 임상적으로는 관리 가능한 피부 및 위장관 이상반응으로 나타납니다.
다른 RAS 표적 치료제와의 비교
| 약물 | 표적 상태 | 돌연변이 선택성 | 결합 방식 | 개발 상태 |
|---|---|---|---|---|
| 소토라십 / 아다그라십 | RAS(OFF) | KRAS G12C만 | 공유 결합 | 승인(NSCLC, CRC) |
| 디바라십, 올로모라십 등 | RAS(OFF) | KRAS G12C만 | 공유 결합 | 임상 후기 |
| 다락손라십(RMC-6236) | RAS(ON) | 다중 선택적: G12X / G13X / Q61X / 야생형 | 비공유 삼중 복합체 | 승인(PDAC), 다수의 3상 진행 중 |
| 엘리론라십(RMC-6291) | RAS(ON) | KRAS G12C 선택적 | 공유 삼중 복합체 | 임상 단계 |
| 졸돈라십(RMC-9805) | RAS(ON) | KRAS G12D 선택적 | 공유 삼중 복합체 | 임상 단계(3상 RASolute 305) |
내성 기전과 병용 전략
OFF 상태를 표적하는 G12C 억제제의 흔한 내성 기전으로는 상위 수용체 재활성화, 야생형 RAS의 보상, RAS 2차 돌연변이가 있습니다. 다락손라십은 ON 상태에 직접 작용하고 야생형 RAS도 포괄하므로 이론적으로 이러한 내성 경로의 일부를 회피할 수 있습니다. 전임상 연구에서는 G12C 억제제 내성 종양 모델에서도 활성이 확인되었습니다. Revolution Medicines는 RAS 경로 억제를 더 깊고 오래 유지하기 위해 다락손라십과 돌연변이 선택적 RAS(ON) 억제제(엘리론라십, 졸돈라십), 화학요법, PD-1/VEGF 이중특이 항체 이보네시맙의 병용을 연구하고 있습니다.