作用機制

RAS：細胞增殖訊號的分子開關

RAS 蛋白是一類小 GTP 酶，在細胞膜內側充當訊號「開關」：與 GDP 結合時處於關閉（OFF）狀態；接受上游受體酪胺酸激酶（如 EGFR）訊號後交換為 GTP 結合，進入開啟（ON）狀態，隨即活化下游的 RAF–MEK–ERK（MAPK）路徑與 PI3K–AKT–mTOR 路徑，驅動細胞增殖與存活。正常情況下 RAS 會迅速水解 GTP 回到 OFF 態；致癌突變（最常見的是第 12、13、61 位胺基酸）削弱了這一水解能力，使 RAS 長期「卡」在 ON 態。

為什麼 RAS 曾被認為無法成藥

• RAS 蛋白表面光滑，缺乏可供小分子結合的深口袋；
• RAS 與 GTP 的親和力極高（皮摩爾級），細胞內 GTP 濃度又很高，幾乎不可能用競爭性抑制劑置換；
• 2013 年後發展的 KRAS G12C 抑制劑（sotorasib、adagrasib）利用了突變半胱胺酸的共價反應，把 RAS 鎖定在 OFF 態，但這一策略只適用於 G12C 這一種突變。

Daraxonrasib 的三元複合物機制

Daraxonrasib 採用了一種被稱為「分子膠」的策略，其作用分三步：

1. 結合親環素 A：藥物進入細胞後，首先與細胞內高豐度的伴護蛋白親環素 A（Cyclophilin A，CypA）結合，形成二元複合物。
2. 形成三元複合物：藥物–CypA 複合物隨後辨識並結合處於 GTP 結合狀態的 RAS(ON) 的 Switch II 區域，形成 CypA–daraxonrasib–RAS(ON) 三元複合物。
3. 阻斷效應蛋白結合：新形成的複合介面在空間上遮蔽了 RAS 與 RAF、PI3K 等下游效應蛋白的結合面，從而切斷訊號傳導。整個過程為非共價、可逆結合。

由於結合位點不依賴某一特定突變殘基，daraxonrasib 對 KRAS G12D、G12V、G12R、G12C、G13X、Q61X 以及 NRAS、HRAS 和野生型 RAS 的 ON 態均有抑制作用，因此被稱為「多選擇性（multi-selective）」抑制劑。正常組織雖也表現野生型 RAS，但對訊號強度下降有一定代償能力，臨床上表現為可管理的皮膚與胃腸道不良反應。

與其他 RAS 標靶藥物的比較

抗藥機制與合併策略

針對 OFF 態的 G12C 抑制劑常見的抗藥方式包括上游受體再活化、野生型 RAS 代償、以及 RAS 二次突變。由於 daraxonrasib 直接作用於 ON 態且同時涵蓋野生型 RAS，理論上可規避部分此類抗藥路徑。臨床前研究顯示它對 G12C 抑制劑抗藥的腫瘤模型仍有活性。Revolution Medicines 正在探索 daraxonrasib 與突變選擇性 RAS(ON) 抑制劑（elironrasib、zoldonrasib）、化療、以及 PD-1/VEGF 雙特異性抗體 ivonescimab 的合併方案，以進一步加深並延長 RAS 路徑抑制。