RAS: el interruptor molecular de la proliferación celular
Las proteínas RAS son pequeñas GTPasas que actúan como «interruptores» de señalización en la cara interna de la membrana celular. Unidas a GDP están apagadas; cuando los receptores tirosina quinasa ascendentes, como EGFR, envían señales, intercambian GDP por GTP, se encienden y activan las vías RAF–MEK–ERK (MAPK) y PI3K–AKT–mTOR, que impulsan la proliferación y la supervivencia. Normalmente RAS hidroliza rápidamente el GTP y vuelve al estado OFF. Las mutaciones oncogénicas, casi siempre en los codones 12, 13 y 61, deterioran esta hidrólisis y dejan a RAS «atascado» en el estado ON.
Por qué RAS se consideraba inabordable
- La superficie de RAS es lisa y carece de bolsillos profundos aptos para la unión de moléculas pequeñas;
- RAS se une al GTP con afinidad picomolar y las concentraciones intracelulares de GTP son altas, lo que hace prácticamente imposible la inhibición competitiva;
- Los inhibidores de KRAS G12C desarrollados a partir de 2013 (sotorasib, adagrasib) aprovechan una reacción covalente con la cisteína mutada para bloquear RAS en el estado OFF, una estrategia que solo funciona con la mutación G12C.
El mecanismo de complejo ternario de daraxonrasib
Daraxonrasib emplea una estrategia de «pegamento molecular» que actúa en tres pasos:
- Unión a ciclofilina A: una vez dentro de la célula, el fármaco se une primero a la abundante chaperona ciclofilina A (CypA), formando un complejo binario.
- Formación del complejo ternario: el complejo fármaco–CypA reconoce y se une a la región Switch II de RAS(ON) unido a GTP, formando el complejo ternario CypA–daraxonrasib–RAS(ON).
- Bloqueo de la unión a efectores: la nueva interfaz compuesta bloquea estéricamente la interacción de RAS con efectores descendentes como RAF y PI3K, interrumpiendo la transmisión de la señal. La unión es no covalente y reversible.
Como el sitio de unión no depende de ningún residuo mutado concreto, daraxonrasib inhibe el estado ON de KRAS G12D, G12V, G12R, G12C, G13X y Q61X, así como de NRAS, HRAS y RAS no mutado; de ahí el término «multiselectivo». Los tejidos normales también expresan RAS no mutado, pero pueden compensar en parte la reducción de la señal; clínicamente esto se manifiesta como efectos adversos cutáneos y gastrointestinales manejables.
Comparación con otros fármacos dirigidos a RAS
| Fármaco | Estado diana | Selectividad de mutación | Modo de unión | Estado |
|---|---|---|---|---|
| Sotorasib / Adagrasib | RAS(OFF) | Solo KRAS G12C | Covalente | Aprobados (CPNM, CCR) |
| Divarasib, Olomorasib, etc. | RAS(OFF) | Solo KRAS G12C | Covalente | Fase clínica avanzada |
| Daraxonrasib (RMC-6236) | RAS(ON) | Multiselectivo: G12X / G13X / Q61X / no mutado | Complejo ternario no covalente | Aprobado (ADP); varios ensayos de fase 3 en curso |
| Elironrasib (RMC-6291) | RAS(ON) | Selectivo de KRAS G12C | Complejo ternario covalente | Fase clínica |
| Zoldonrasib (RMC-9805) | RAS(ON) | Selectivo de KRAS G12D | Complejo ternario covalente | Fase clínica (fase 3 RASolute 305) |
Resistencia y estrategias de combinación
Los mecanismos habituales de resistencia a los inhibidores de G12C en estado OFF incluyen la reactivación de receptores ascendentes, la compensación por RAS no mutado y mutaciones secundarias de RAS. Dado que daraxonrasib actúa directamente sobre el estado ON y cubre también el RAS no mutado, en principio puede eludir algunas de estas vías; los estudios preclínicos muestran actividad en modelos tumorales resistentes a inhibidores de G12C. Revolution Medicines está explorando combinaciones de daraxonrasib con inhibidores de RAS(ON) selectivos de mutación (elironrasib, zoldonrasib), quimioterapia y el anticuerpo biespecífico PD-1/VEGF ivonescimab para profundizar y prolongar la inhibición de la vía RAS.