RAS: สวิตช์โมเลกุลของสัญญาณการเพิ่มจำนวนเซลล์
โปรตีน RAS เป็น GTPase ขนาดเล็กที่ทำหน้าที่เป็น "สวิตช์" สัญญาณที่ผิวด้านในของเยื่อหุ้มเซลล์ เมื่อจับกับ GDP จะอยู่ในสถานะปิด (OFF) เมื่อได้รับสัญญาณจากตัวรับไทโรซีนไคเนสต้นทาง เช่น EGFR จะเปลี่ยน GDP เป็น GTP เข้าสู่สถานะเปิด (ON) แล้วกระตุ้นวิถี RAF–MEK–ERK (MAPK) และ PI3K–AKT–mTOR ปลายทาง ซึ่งขับเคลื่อนการเพิ่มจำนวนและการอยู่รอดของเซลล์ ในภาวะปกติ RAS จะสลาย GTP อย่างรวดเร็วและกลับสู่สถานะ OFF การกลายพันธุ์ก่อมะเร็ง (พบบ่อยที่สุดที่โคดอน 12, 13 และ 61) ทำให้ความสามารถในการสลายนี้เสียไป RAS จึง "ค้าง" อยู่ในสถานะ ON
เหตุใด RAS จึงเคยถูกมองว่าพัฒนายาไม่ได้
- ผิวของโปรตีน RAS เรียบ ไม่มีช่องลึกที่เหมาะสำหรับการจับของโมเลกุลขนาดเล็ก
- RAS จับกับ GTP ด้วยสัมพรรคภาพสูงมาก (ระดับพิโคโมลาร์) และความเข้มข้นของ GTP ในเซลล์ก็สูง การยับยั้งแบบแข่งขันจึงแทบเป็นไปไม่ได้
- ยายับยั้ง KRAS G12C ที่พัฒนาหลังปี 2013 (โซโทราซิบ, อะดากราซิบ) ใช้ปฏิกิริยาโควาเลนต์กับซิสเทอีนที่กลายพันธุ์เพื่อล็อก RAS ไว้ในสถานะ OFF แต่กลยุทธ์นี้ใช้ได้กับการกลายพันธุ์ G12C เพียงชนิดเดียว
กลไกสารประกอบเชิงซ้อนสามส่วนของดาแรกซอนราซิบ
ดาแรกซอนราซิบใช้กลยุทธ์ที่เรียกว่า "กาวโมเลกุล (molecular glue)" ซึ่งออกฤทธิ์เป็นสามขั้นตอน:
- จับกับไซโคลฟิลิน A: เมื่อยาเข้าสู่เซลล์ จะจับกับโปรตีนแชเปอโรนไซโคลฟิลิน A (CypA) ที่มีอยู่มากในเซลล์ก่อน เกิดเป็นสารประกอบเชิงซ้อนสองส่วน
- สร้างสารประกอบเชิงซ้อนสามส่วน: สารประกอบยา–CypA จะจดจำและจับกับบริเวณ Switch II ของ RAS(ON) ที่จับกับ GTP เกิดเป็นสารประกอบเชิงซ้อนสามส่วน CypA–ดาแรกซอนราซิบ–RAS(ON)
- ปิดกั้นการจับกับโปรตีนปลายทาง: พื้นผิวเชิงซ้อนที่เกิดขึ้นใหม่บดบังตำแหน่งจับระหว่าง RAS กับโปรตีนปลายทางอย่าง RAF และ PI3K ในเชิงพื้นที่ จึงตัดการส่งสัญญาณ ทั้งกระบวนการเป็นการจับแบบไม่ใช่โควาเลนต์และผันกลับได้
เนื่องจากตำแหน่งจับไม่ขึ้นกับตำแหน่งกลายพันธุ์เฉพาะใด ๆ ดาแรกซอนราซิบจึงยับยั้งสถานะ ON ของ KRAS G12D, G12V, G12R, G12C, G13X, Q61X รวมทั้ง NRAS, HRAS และ RAS ชนิดปกติ จึงเรียกว่ายายับยั้ง "แบบเลือกจับหลายชนิด (multi-selective)" เนื้อเยื่อปกติก็แสดงออก RAS ชนิดปกติเช่นกัน แต่มีความสามารถชดเชยการลดลงของสัญญาณได้บางส่วน ทางคลินิกจึงปรากฏเป็นอาการไม่พึงประสงค์ทางผิวหนังและระบบทางเดินอาหารที่จัดการได้
เปรียบเทียบกับยามุ่งเป้า RAS อื่น
| ยา | สถานะเป้าหมาย | ความจำเพาะต่อการกลายพันธุ์ | รูปแบบการจับ | สถานะการพัฒนา |
|---|---|---|---|---|
| โซโทราซิบ / อะดากราซิบ | RAS(OFF) | KRAS G12C เท่านั้น | โควาเลนต์ | ได้รับอนุมัติ (NSCLC, CRC) |
| ดิวาราซิบ, โอโลโมราซิบ ฯลฯ | RAS(OFF) | KRAS G12C เท่านั้น | โควาเลนต์ | ระยะคลินิกท้าย ๆ |
| ดาแรกซอนราซิบ (RMC-6236) | RAS(ON) | เลือกจับหลายชนิด: G12X / G13X / Q61X / ชนิดปกติ | สารประกอบเชิงซ้อนสามส่วนแบบไม่ใช่โควาเลนต์ | ได้รับอนุมัติ (PDAC); การศึกษาระยะที่ 3 หลายรายการกำลังดำเนินอยู่ |
| เอลิรอนราซิบ (RMC-6291) | RAS(ON) | เลือกจับ KRAS G12C | สารประกอบเชิงซ้อนสามส่วนแบบโควาเลนต์ | ระยะคลินิก |
| โซลดอนราซิบ (RMC-9805) | RAS(ON) | เลือกจับ KRAS G12D | สารประกอบเชิงซ้อนสามส่วนแบบโควาเลนต์ | ระยะคลินิก (ระยะที่ 3 RASolute 305) |
กลไกการดื้อยาและกลยุทธ์การใช้ยาร่วม
กลไกการดื้อยาที่พบบ่อยต่อยายับยั้ง G12C สถานะ OFF ได้แก่ การกระตุ้นตัวรับต้นทางซ้ำ การชดเชยโดย RAS ชนิดปกติ และการกลายพันธุ์ทุติยภูมิของ RAS เนื่องจากดาแรกซอนราซิบออกฤทธิ์ที่สถานะ ON โดยตรงและครอบคลุม RAS ชนิดปกติด้วย ตามหลักการจึงอาจหลบเลี่ยงวิถีการดื้อยาเหล่านี้ได้บางส่วน การศึกษาพรีคลินิกแสดงว่ายังคงออกฤทธิ์ในโมเดลเนื้องอกที่ดื้อต่อยายับยั้ง G12C Revolution Medicines กำลังศึกษาการใช้ดาแรกซอนราซิบร่วมกับยายับยั้ง RAS(ON) ที่จำเพาะต่อการกลายพันธุ์ (เอลิรอนราซิบ, โซลดอนราซิบ), เคมีบำบัด และแอนติบอดีสองเป้าหมาย PD-1/VEGF ไอโวเนสซิแมบ เพื่อยับยั้งวิถี RAS ให้ลึกและยาวนานขึ้น